Caccia: Un tempo il coniglio delle Lower Keys veniva cacciato per il cibo e la pelliccia e, anche se ora è ufficialmente protetto, si verifica ancora qualche caccia illegale.
Malattia: Il coniglio delle Lower Keys è suscettibile a una varietà di malattie, inclusa la tularemia, una malattia batterica che può essere fatale per i conigli. La tularemia è trasmessa dalle zecche e l'habitat del coniglio delle Lower Keys ospita molte zecche.
Predazione: Il coniglio delle Lower Keys è predato da una varietà di animali, tra cui serpenti, gufi e falchi. Anche l'introduzione di predatori non nativi, come i gatti, ha contribuito al declino del coniglio delle Lower Keys.
Cambiamento climatico: Il cambiamento climatico rappresenta anche una grave minaccia per il coniglio delle Lower Keys. L’innalzamento del livello del mare sta inondando l’habitat del coniglio ed eventi meteorologici più estremi, come gli uragani, stanno distruggendo il suo cibo e il suo riparo.