1. Rapaci/rapaci più grandi:alcuni rapaci più grandi, come l'aquila reale (Aquila chrysaetos) o il grande gufo grigio (Strix nebulosa), possono talvolta predare i grandi gufi cornuti, specialmente quando il cibo scarseggia o durante le fasi territoriali. controversie.
2. Altri grandi gufi cornuti:in rari casi, i grandi gufi cornuti possono impegnarsi in predazioni intraspecifiche, con individui più grandi o più dominanti che predano membri più piccoli o più deboli della loro stessa specie.
3. Astore settentrionale (Accipiter gentilis):l'astore settentrionale è noto per essere un predatore occasionale di grandi gufi cornuti. Questi astori sono anche rapaci grandi e potenti che possono prendere di mira i gufi durante la caccia o durante la nidificazione.
4. Esseri umani (caccia e avvelenamento):storicamente, i grandi gufi cornuti erano soggetti a caccia e persecuzione, in particolare a causa della loro percezione di minaccia per il pollame o altra selvaggina. Attualmente sono protetti dalle leggi sulla fauna selvatica in molte regioni, ma possono ancora verificarsi caccia illegali o avvelenamenti accidentali da pesticidi o munizioni a base di piombo.