I mandrilli adulti sono grandi, potenti primati con pochi predatori naturali a causa delle loro dimensioni e forza. Tuttavia, i mandrilli giovani sono più vulnerabili.
I leopardi sono noti per predare giovani mandrilli, specialmente quando sono separati dalle madri. Grandi pitoni, come il pitone delle rocce africane, possono anche rappresentare una minaccia per i giovani. In rare occasioni, altri grandi primati come gli scimpanzé sono stati osservati predare giovani mandrilli.
Tali eventi di predazione sono relativamente rari, e i mandrilli adulti sono generalmente al sicuro dai predatori in natura.