Per quanto riguarda i predatori, gli ippopotami adulti hanno generalmente pochissimi predatori naturali a causa delle loro massicce dimensioni e comportamenti aggressivi. Tuttavia, i giovani ippopotami possono essere predati da leoni, coccodrilli e iene. Leoni e iene possono colpire giovani ippopotami che si sono allontanati dalla protezione del loro gruppo o sono vulnerabili in determinati periodi, come l'attraversamento di fiumi o il pascolo sul bordo dell'acqua. I coccodrilli possono essere una minaccia per i giovani ippopotami nei corpi idrici in cui entrambe le specie coesistono.