L'inizio dell'era Cenozoica, comprese le epoche Paleocene ed Eocene, fu un periodo critico nell'evoluzione dei mammiferi. Ha assistito all’ascesa di vari grandi gruppi di mammiferi, segnando una drammatica diversificazione nelle dimensioni dei mammiferi e nei ruoli ecologici. Alcuni dei primi grandi mammiferi emersi durante questo periodo includevano:
1. Condilarti: Si trattava di animali erbivori considerati ancestrali di successivi gruppi di ungulati come cavalli, maiali e ippopotami.
2. Uintatheres: Grandi erbivori noti per i loro caratteristici teschi a tre corna che ricordano i rinoceronti.
3. Brontoteri: Enormi erbivori imparentati con i cavalli ma di dimensioni più massicce, riconoscibili dalle grandi corna sul muso.
4. Andrewsarco: Uno dei più grandi mammiferi carnivori registrati nella storia, paragonabile per dimensioni a un piccolo elefante.
5. Basilosauro: Un mammifero simile a una balena che fiorì negli antichi oceani, precedendo l'evoluzione dei moderni cetacei come i delfini e le balene.
L'era Cenozoica fu significativa per l'evoluzione dei mammiferi con diversi grandi mammiferi che occuparono diverse nicchie ecologiche lasciate libere dall'estinzione di molte specie di dinosauri alla fine del periodo Cretaceo.